Ein wichtiges zelluläres Schutzsystem

Die Bedeutung von DNA-Reparatur und Schadensantwort für die Tumorbekämpfung

Es gibt in unserem Körper zwei große Schutzsysteme: das Immunsystem und das DNA- Reparatursystem. Das Immunsystem schützt uns vor schädigenden Mikroorganismen und Viren, die in unseren Körper eindringen, während das DNA-Reparatursystem für den Schutz unseres Erbgutes zuständig ist: Es hält die DNA unserer Zellen intakt trotz Einwirkung von genotoxischen Expositionen, die von innen kommen (beispielsweise durch reaktive Sauerstoffradikale aktivierter Immunzellen oder produziert durch den zellulären Stoffwechsel) wie auch vor mannigfachen physikalischen und chemischen Einflüssen, die von außen kommen (Umweltschadstoffe, Nahrung, Tabak, Alkohol).

DNA-Stränge sind riesige Makromoleküle, von denen wir 46 im diploiden Status pro Zelle haben. Da im Gegensatz zu Zellorganellen, Proteinen und anderen Zellbestandteilen unsere Gene verankert in der Nukleotidsequenz der DNA nur in einer Kopie in den Keimzellen und in zwei Kopien in den Körperzellen (in der G1-Phase des Zellzyklus) vorkommen, können sie im Schadenfall nicht ohne weiteres ersetzt werden. Hinzu kommt die Tatsache, dass die DNA an sich sehr instabil ist, so dass spontane Schäden immer wieder korrigiert werden müssen (Abb. 1). Es ist geschätzt worden, dass pro Tag in jeder Zelle unseres Körpers etwa 40.000 DNA-Schäden entstehen. Die häufigsten sind Verlust von DNA-Basen, wodurch Lücken in der leiterförmigen Struktur der DNA entstehen, oxidative DNA-Schäden und Schäden durch Alkylierung der Basen [1]. Die Reparatur der DNA ist daher die einzige Möglichkeit, die Konstanz des Erbmaterials zu bewahren. DNA-Reparatur gibt es bei allen Organismen. Ohne DNA-Reparatur gäbe es kein Leben.

Abb. 1

Im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen spielen DNASchäden und deren Reparatur eine zweischneidige Rolle. DNASchäden befinden sich am Anfang der Ereigniskette, die zu Krebs führt. Sie bewirken auch zelluläre Seneszenz (s. NR 7/2024) und tragen zum Altern des Organismus bei. Auf der anderen Seite sind DNA-Schäden in der Krebstherapie erwünscht, da sie zum Absterben von Krebszellen führen. Ebenso verhält es sich mit der DNA-Reparatur. Diese schützt vor Krebs wie auch vor zellulärer Seneszenz und vorzeitigem Altern; auf der anderen Seite bewirkt sie Resistenz von Tumorzellen gegenüber Strahlung und Chemotherapeutika. Sie ist folglich in Tumorzellen (bis auf wenige Ausnahmen) unerwünscht.

DNA-Schäden haben mannigfache negative Auswirkungen. Auf zellulärer Ebene bewirken sie eine Hemmung des Ablesens der DNA, also der Transkription; sie hemmen die DNA-Replikation und damit die Zellproliferation; sie erzeugen Genmutationen und chromosomale Alterationen wie Schwesterchromatiden-Austausche, die ein empfindlicher Indikator für DNA-Schäden sind, sowie Chromosomenaberrationen (Brüche und Umlagerungen der Chromosomen); sie aktivieren Enzymsysteme, die Zelltod durch Apoptose, Nekroptose und andere Formen des regulierten Zelluntergangs bewirken; sie induzieren zelluläre Seneszenz und metabolische Veränderungen. Mutationen in Genen, die die Progression der Zellen durch den Zellzyklus, die Zellteilung und die Proliferation regulieren; sie bewirken eine maligne Transformation der Zelle, so dass diese immortalisiert und gegenüber Wachstumssignalen unempfindlich wird: sie wird zur Krebszelle. DNA-Schäden verstärken auch viele andere Krankheiten wie Atherosklerose und Neurodegeneration, sie verstärken Entzündungsreaktionen und damit viele Erkrankungen, die mit inflammatorischen Vorgängen in Verbindung stehen. Gegenüber all diesen „Endpunkten“ von DNA-Schäden schützt die DNA-Reparatur. Sie ist folglich essentiell für unsere Gesundheit (Abb. 2).

Abb. 2

So, wie es sehr verschiedene DNA-Schäden gibt, so komplex sind auch die Vorgänge, die diese beseitigen. An der DNA-Reparatur sind mindestens 150 Gene bzw die durch diese kodierten Proteine und Enzyme direkt beteiligt. Hinzu kommen etwa 200 regulatorische und akzessorische Faktoren (Zellzyklus-Checkpoints, Chromatin-Modulatoren, Ubiquitin-Ligasen). Es wird geschätzt, dass etwa 1% des menschlichen Genoms die Aufgabe hat, das Genom zu schützen und zu stabilisieren. Die wichtigsten DNA-Reparaturwege finden sich in Abb. 3 zusammengefasst. Auf die recht komplexen Details der DNA-Reparatur soll hier nicht weiter eingegangen werden (zur detaillierten Darstellung sei auf [2] verwiesen).

Abb. 3

DNA-Reparatur bedeutet, dass Schäden aus der DNA entfernt werden und der Ausgangszustand wieder hergestellt wird. In Abb. 3 ist auch Schadentoleranz aufgeführt. Dies ist kein eigentlicher Reparaturvorgang, da der Defekt zwar in der DNA verbleibt, jedoch keinen weiteren Schaden anrichtet. Er wird eben toleriert. Entdeckt wurde dieser „Reparaturweg“ – wie die meisten anderen Reparaturwege auch – am Darmbakterium E. coli und ist ursprünglich als „Postreplikationsreparatur“ in die Literatur eingegangen. Später hat man festgestellt, dass es spezielle DNA-Polymerasen gibt, welche über größere DNA-Schäden hinweglesen können, die ansonsten die DNA-Replikation blockieren. Ein permanenter Block der Replikation ist für die Zelle fast immer ein tödliches Ereignis, daher muss der Schaden entfernt oder aber durch spezielle Mechanismen toleriert werden.

Schadentoleranz ist ein komplexer Vorgang. Es gibt nahezu ein Duzend sogenannter Transläsions-DNA-Polymerasen, die ganz spezifische DNA-Schäden erkennen, über diese hinweglesen und dadurch in proliferierenden Zellen die DNA-Replikation in Anwesenheit des Schadens möglich machen. Die Zelle schleppt dadurch DNA-Schäden in die nächste Generation. Nicht selten erfolgt dies auf Kosten von Mutationen, da der Vorgang nicht ganz fehlerfrei ist. Tatsächlich gehen Mutationen, die durch replikationsblockende große DNA-Addukte zustande kommen (wie etwa Addukte erzeugt durch das Benzo(a)pyren aus dem Zigarettenrauch oder aus Autoabgasen), auf das Konto von Transläsions-DNA-Polymerasen. Sie sind folglich hausgemacht und das Produkt enzymatischer zellulärer Vorgänge.

DNA-Schadensantwort

DNA-Reparatur wird unterstützt und reguliert durch und konkurriert gleichzeitig mit der sogenannten DNA-Schadensantwort. Hierbei wird der DNA-Schaden nicht entfernt und die DNA wird nicht „geheilt“. DNA-Schadensantwort (der Fachbegriff ist „DNA damage response“, abgekürzt DDR) bedeutet, dass kritische DNA-Schäden erkannt werden und dass die Zelle diese „Kenntnis“ als Signal an nachfolgende Enzymsysteme weitergibt, an dessen Ende die Entscheidung über Leben oder Tod der Zelle gefällt wird (Abb. 4). Der wohl kritischste DNA-Schaden ist ein DNA-Bruch, der beide DNA-Stränge betrifft: ein DNA-Doppelstrangbruch (DSB). Dieser spaltet das riesige DNA-Molekül, aus dem ein Chromosom (vor der DNA-Replikation) besteht, in zwei Teile. Ein DSB innerhalb eines Gens bedeutet, dass das Gen zerstört und somit für die Zelle nicht mehr verfügbar ist. Da Körperzellen immer zwei Genkopien besitzen, kann der Verlust zumindest teilweise durch das intakte Gen ersetzt werden. Es kann aber auch vorkommen, dass durch den Doppelstrangbruch während der Zellteilung ein ganzes Chromosomenstück verloren geht. Da darauf viele Tausende Gene liegen können, sind solche Deletionen häufig ein tödliches Ereignis für die Zelle. Daher hat die Zelle ein ausgeklügeltes System entwickelt, um Doppelstrangbrüche sehr schnell zu erkennen und auch zu reparieren.

Abb. 4

Eine wichtige Rolle in der Erkennung spielt die Proteinkinase ATM (siehe Abb. 4). Dieses wichtige Protein wurde durch Erforschung einer sehr seltenen Erbkrankheit entdeckt: Ataxia telangiectasia. Hierbei handelt es sich um ein schwerwiegendes Krankheitsbild, das mit einer hohen Krebsinzidenz und einer kurzen Lebenszeit der Betroffenen einhergeht. Untersuchungen an Kulturen aus Hautzellen der Patienten zeigten, dass die Zellen ausgesprochen empfindlich auf ionisierende Strahlung und chemische Agenzien, die Strahlung imitieren (wie das Krebstherapeutikum Bleomycin), reagieren. Sie zeigen viele Chromosomenbrüche und sterben schon bei niedrigen Strahlendosen. Ebenso empfindlich reagieren auch die Patienten. Die Zellen zeigten auch nicht den gewöhnlichen Zellzyklusstopp nach Bestrahlung, was ein früher Hinweis darauf war, dass bei der Regulation der DNA-Reparatur in den Zellen etwas schiefläuft. Viele Forschungsgruppen haben versucht, das dem Defekt zugrunde liegende Reparaturgen zu isolieren (im Fachjargon: zu klonieren); erfolgreich war schließlich Jossi Shiloh, der mit seiner Arbeitsgruppe im Jahre 1995 in den USA arbeitete und bis heute seine Forschungen in Israel fortführt [3].

Hat man das Gen, dann hat man auch das entsprechende Protein und kann dieses funktionell untersuchen. So auch hier: Das Protein stellte sich als eine Kinase heraus, die in ungeschädigten Zellen als Dimer vorliegt. Dies ist eine inaktive Speicherform, in der die Kinasefunktion des Proteins verdeckt und somit inaktiv ist. Kommt es zu einem DSB, so reichert sich ATM an der DNA-Bruchstelle an und dissoziiert zu aktiven Monomeren, die am DSB binden. An diesem Prozess sind noch andere Proteine beteiligt, so der MRN-Komplex (bestehend aus den Proteinen MRE11, RAD50 und NBS1), der noch vor ATM den DSB findet, an diesen bindet und viele ATM-Komplexe rekrutiert. Diese spalten in Monomere auf und werden nun aktiv, indem sie sich selber und viele andere Proteine phosphorylieren, darunter auch ein besonderes Histonprotein, welches zusammen mit anderen Histonen für die Verpackung der DNA zuständig ist: das Histon 2AX (H2AX).

Die Phosphorylierung dieses Histons kann man sehr schön mit Hilfe von Antikörpern, die an das phosphorylierte Protein binden, sichtbar machen. Da die Phosphorylierung mehrere Tausend Histonmoleküle im Bereich des DNA-Bruchs umfasst, ergibt die Antikörper-vermittelte Färbung eindrucksvolle Foci in den Zellkernen, wobei jeder Focus ein DSB darstellt (Abb. 5). Diese können ausgezählt und somit präzise quantifiziert werden. Die Sichtbarmachung der phosphorylierten H2AX-Foci (genannt gamma-H2AX oder γ-H2AX) gehört derzeit zu den empfindlichsten Methoden der Bestimmung von DNA-Schäden. Die Methode ist für alle möglichen Zelltypen, Geweben und Techniken modifiziert worden (normales Lichtmikroskop, Laserscanning-Mikroskop, Durchflusszytometrie). So kann sie auch verwendet werden an Lymphozyten, die die nach Aufbringen eines Tropfen Bluts auf einem Glasobjektträger durch Lufttrocknung fixiert und über mehrere Tage gelagert werden können [4]. Damit ergeben sich sogar Möglichkeiten zur einfachen Sammlung von zu untersuchenden Proben (von Patienten oder Gesunden, die wissen wollen, ob ihre Lymphozyten DNA-Schäden aufweisen) und zu Feldstudien bei Tieren und am Menschen unter potenziell genotoxischen Expositionen (Kernkraftwerke, Raumfahrt, Chemiearbeiter, medizinisches Personal).

Abb. 5

Doch zurück zur Schadensantwort (der DNA damage response, abgekürzt DDR) der Zelle. Das aktivierte ATM-Protein phosphoryliert weitere DDR-Faktoren, so BRCA1, CHK2 und p53. BRCA1 ist das Produkt des Brustkrebsgens 1 (BRCA = breast cancer). Ist dieses durch Mutation inaktiv geworden, so steigt das Risiko für Brustkrebs und andere gynäkologische Tumore wie Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) deutlich an. Das Gen trägt also zu einer erblichen Komponente für Brustkrebs und andere Tumore bei. Wird das BRCA1-Protein nach Schadsetzung in der Zelle phosphoryliert und damit aktiviert, so ist die Annahme naheliegend, dass es eine Rolle bei der DNA-Reparatur spielt. Dies ist tatsächlich der Fall: das Protein fördert einen bestimmten Reparaturweg von DSBs (die homologe Rekombination), auf den wir noch zu sprechen kommen.

CHK2 steht für Checkpoint-Kinase 2 (Abb. 6). Auch dieses Protein hat, wie ATM, phosphorylierende Eigenschaften. Es erkennt unter anderem das p53-Protein, das eine Schlüsselstellung in der Regulation der Zellteilung und DNA-Reparatur nach Schadsetzung spielt. p53 kann an mehreren Stellen phosphoryliert werden, was unterschiedliche Auswirkungen hat. In jedem Fall jedoch führt die Phosphorylierung zur Stabilisierung des Proteins und zur Bildung von Tetrameren, die an die DNA gehen, an bestimmte regulatorische Sequenzen binden und Gene aktivieren. Der „Tausendsassa“ p53 ist somit vor allem ein Transkriptionsfaktor. Die unterschiedlichen Phosphorylierungen am Protein entscheiden, welche Gene durch p53 aktiviert werden. Darunter sind einige DNA-Reparaturgene und Zellzyklusblocker, was dem Überleben der Zelle nach Schadsetzung dient, sowie Apoptosegene, die den Zelltod fördern. Auch reguliert p53 die zelluläre Seneszenz (s. NR 7/2024), was heute ein spannendes Kapitel der Forschung ist. Angesichts dessen muss man schlussfolgern, dass p53 bei der Entscheidungsfindung der Zelle, nach Schadsetzung zu überleben oder zu sterben oder in einen Ruhezustand (Seneszenz) überzugehen, eine Schlüsselrolle spielt (siehe Abb. 6). Wie die Entscheidung über Leben und Tod letztendlich gefällt wird und welche Faktoren ausschlaggebend sind, ist allerdings immer noch ein Geheimnis. Hierüber wird eifrig spekuliert; bekannt ist der Mechanismus im Detail jedoch nicht.

Abb. 6

Ein weiteres schwerwiegendes Ereignis, das auf den ersten Blick nicht als Schaden zu erkennen ist, ist die Hemmung der DNA-Replikation durch DNA-Schäden. Nicht alle Schäden blockieren die Replikation – der Schaden muss so groß sein, dass die DNA-Polymerase nicht hinüberlesen kann. Viele Krebsmedikamente induzieren solche Schäden an der DNA und blockieren die Replikation der DNA der Krebszelle. In der Regel ist dies ein für die Zelle tödliches Ereignis (was in der Tumortherapie erwünscht ist, nicht aber in gesunden Zellen). Um dem zu entkommen, muss der Schaden zunächst als solcher erkannt und dann geeignete Notmassnahmen eingeleitet werden. Und das macht ein der ATM-Kinase vergleichbares Enzym: die ATR-Kinase (ATR steht für Ataxia telangiectasia related). Das Enzym erkennt in proliferierenden Zellen die geblockten DNA-Replikationsstellen und Brüche an diesen Stellen, die der Replikationsgabel eine andere, ungewohnte Struktur im Chromatin geben. Daraufhin wird ATR (so wie wir es für ATM gesehen haben) aktiv und phosphoryliert sich selbst sowie eine Reihe anderer Proteine, einschließlich Histone in seiner Nachbarschaft, wodurch das Chromatin an der Schadensstelle für Reparaturenzyme besser zugänglich wird und DNA-Reparatur erfolgen kann. Wie ATM phosphoryliert ATR nachfolgend viele andere Proteine, darunter auch die Checkpoint Kinase 1 (CHK1). Diese wiederum phosphoryliert und aktiviert p53, welches DNA-Reparatur, Zellzyklusstopp, Zelltod und Seneszenz reguliert. Das Szenario ist in Abb. 6 vereinfacht dargestellt.

Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass es noch eine dritte Kinase gibt, die durch DNA-Doppelstrangbrüche aktiviert wird: DNA-PKCS (DNA-Proteinkinase). Zusammen mit den Proteinen Ku70 und Ku80 bildet das Enzym einen Komplex, der DSBs erkennt, diese stabilisiert und eine Wiedervereinigung gebrochener DNA-Enden bewirkt. Dabei ist es ihr egal, von welchem Chromosom das gebrochene Ende stammt; das Enzym macht also Fehler und ist tatsächlich in einem Reparaturweg involviert, der für die Entstehung von chromosomalen Aberrationen (insbesondere Translokationen der Chromosomen), die wir im Mikroskop sehen können, verantwortlich ist.

Zusammengefasst: Die DNA-Schaden-Kinasen ATM und ATR regulieren, ausgehend von kritischen DNA-Schäden, das Schicksal der Zelle. Dies erfolgt dadurch, dass die Zelle entweder im Zellzyklus angehalten wird (nach dem Motto: bitte die DNA reparieren, dann erst geht es weiter mit der Zellvermehrung), DNA-Reparaturenzyme verstärkt hergestellt werden (nach dem Motto: ihr werdet jetzt gebraucht) oder aber Zelltodwege aktiviert werden (nach dem Motto: es hat keinen Zweck, der Schaden ist zu groß, wir müssen sterben). Eine Alternative hat sich die Natur für die Zelle allerdings noch zusätzlich ausgedacht: Sie kann die Anweisung geben, selbst bei Anwesenheit von kritischen DNA-Schäden wie Doppelstrangbrüchen lange – sehr lange – auf der Stelle zu treten und nicht zu sterben. Die Zelle ist dann in das Stadium der Seneszenz übergegangen: sie lebt weiter, doch in einem Zustand, der es ihr nicht erlaubt, zu proliferieren (nach dem Motto: trotz DNA-Schäden lassen wir dich am Leben, nur vermehren darfst du dich nicht, das könnte nämlich zur Krebszelle führen).

Es liegt auf der Hand, dass ein Zuviel von programmiertem Zelltod (Apoptose) und zellulärer Seneszenz nicht vorteilhaft für den Organismus ist. Zu viel Zelltod – insbesondere durch Nekrose, die auch reguliert wird – bewirkt Gewebsschäden, Entzündungen und Gewebeverlust, zu viel Seneszenz dagegen bewirkt Fibrosen (Zunahme von Bindegewebe, das Organfunktionen beeinträchtigt) und eine Akkumulation gealterter Zellen im Körper. Diese seneszenten Zellen sind nicht funktionslos. Sie haben den Stoffwechsel umgestellt und produzieren plötzlich Gewebshormone (Zytokine), die Entzündungsprozesse fördern. Die Zellen zeigen den sog. Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). Man geht davon aus, dass viele altersbedingte Gebrechen, zu denen chronische Entzündungen (Arthrose, neurodegenerative Erkrankungen, Herz-Kreislauferkrankungen) gehören, ihre Ursache in der Ansammlung seneszenter Zellen, die in der Regel viele DNA-Schäden aufweisen und in denen die DNA-Reparatur herunterreguliert ist, in den verschiedenen Organen des Organismus haben.

Es ist logisch, dass die rechtzeitige Beseitigung von DNASchäden durch DNA-Reparatur vor den genannten negativen Auswirkungen schützt. Sie schützt insbesondere gegen Krebs, ein wichtiges Thema, dem ich mich im Folgenden widmen möchte.

DNA-Reparatur als Schutzschild gegen Krebs

Frühe und überzeugende Hinweise, dass DNA-Reparatur krebsprotektiv wirkt, kamen aus der Untersuchung von seltenen Erbkrankheiten, die mit einer extrem hohen Krebshäufigkeit und einer sehr kurzen Lebenserwartung einhergehen. Von diesen sind nahezu zehn bekannt. Sie wurden auch als Chromosomenbruchsyndrome beschrieben, da die Zellen eine hohe Rate an Chromosomenaberrationen aufweisen, was für eine Instabilität des Genoms (und für einen DNA-Reparaturdefekt) spricht.

Das Beispiel Ataxia telangiectasia habe ich im Zusammenhang mit der Strahlenhypersensitivität von Zellen und der DDR bereits genannt. Es würde den Rahmen sprengen, wenn ich auf alle Reparaturdefizienz-Syndrome eingehe. Es seien an dieser Stelle nur noch zwei weitere exemplarische Beispiele genannt. Im Jahr 1874 beschrieben die Wiener Dermatologen Ferdinand von Hebra und sein Schwiegersohn Moritz Kaposi ein sehr seltenes Krankheitsbild, bei dem die betroffenen Kinder extrem empfindlich auf Sonnenlicht reagieren. Die kleinen Patienten entwickelten bereits in jungen Jahren starke Hautläsionen (Keratosen), Hautalterung und Hauttumore, weshalb sie diese Krankheit Xeroderma pigmentosum (kurz XP) nannten. Die Patienten entwickelten mit hoher Häufigkeit nicht nur Hautkrebs, sondern auch andere Tumorarten taten bei den Patienten auf. Manche hatten nur eine kurze Lebenserwartung, andere lebten wiederum länger (bis zu 50 Jahren) und waren nicht so stark betroffen.

Es gelang, aus der Haut Fibroblasten-Zellkulturen anzulegen. Eine Untersuchung dieser Kulturen zeigte, dass die Zellen von XP-Patienten sehr empfindlich auf ultraviolettes (UV) Licht reagieren. Sie sterben bereits nach kleinen Strahlendosen und zeigen zudem mehr Chromosomenschäden nach Bestrahlung als normale Fibroblasten. Diese zeigen zudem ein Phänomen, das man als unplanmäßige DNA-Synthese (UDS) bezeichnet hat: nach Bestrahlung mit UV-Licht kann man DNA-Synthese auch in Zellen feststellen, die gar nicht in der DNA-Synthese-Phase (S-Phase) sind. XP-Zellen zeigten dieses Phänomen nicht. Die UDS wurde zu der Zeit als wichtiger Indikator für DNA-Reparatur angesehen, bei der Teile der DNA ersetzt werden, und man gelangte zur Schlussfolgerung, dass XP-Zellen (und die betroffenen Personen) einen DNA-Reparaturdefekt aufweisen. Dies war gleichzeitig eine Erklärungsgrundlage für die hohe Hautkrebsinzidenz bei den betroffenen Patienten. Alle weiteren Untersuchungen, die in den folgenden 50 Jahren durchgeführt wurden, haben dieses bahnbrechende Ergebnis des amerikanischen Forschers James Cleaver aus dem Jahr 1968 [5] bestätigt, ja man ging weit darüber hinaus, indem die kritischen DNA-Schäden und die Mechanismen ihrer Reparatur entschlüsselt wurden.

Abb. 8

Auf diese sei im Folgenden kurz eingegangen. Experimentell arbeitete man im Labor nicht mit sichtbarem, sondern mit sehr kurzwelligem, energiereichem UV-Licht der Wellenlänge 260 nm, für das die DNA ein Energie-Absorptionsmaximum hat. Unter diesen Bedingungen der Bestrahlung entstehen zwei kritische DNA-Schäden: Pyrimidindimere und (6–4)Photoprodukte.

Abb. 7

In beiden Fällen handelt es sich um Vernetzungen benachbarter DNA-Basen durch Ausbildung stabiler kovalenter Bindungen (Abb. 7). Diese Schäden erlauben es nicht, dass DNAPolymerasen oder RNA-Polymerasen ihr Werk verrichten können; DNA- und RNA-Synthese sind also blockiert. In normalen Zellen beobachtete man, dass bald nach Schadsetzung die Schäden entfernt werden und sich der DNA-Metabolismus normalisierte. In XP-Zellen war dies allerdings nicht der Fall. Die Schäden wurden nur langsam oder gar nicht aus der DNA entfernt. Etliche Jahre hat es gebraucht, die Mechanismen der Reparatur aufzuklären. Es liegt auf der Hand anzunehmen, dass diese großen Schäden durch einen Ausschneidemechanismus aus dem betroffenen DNA-Strang entfernt werden. Dies ist tatsächlich der Fall. Etwa 25 Proteine und Enzyme sind daran beteiligt, welche den Schaden erkennen, die DNA im Chromatin auflockern und zugänglich machen für Scheren, die links und rechts vom Schaden den DNA-Strang einschneiden, die das geschädigte Fragment herausnehmen, die Lücke vernähen und anschließend ordnungsgemäß verschließen [2]. Bei der Vielzahl der beteiligten Faktoren ist es nicht verwunderlich, dass es XPSubgruppen gibt, die auf Mutationen in unterschiedlichen XPReparaturgenen beruhen. Diese wurden durch elegante Zellkulturexperimente zwar identifiziert, doch ihre Erklärung blieb bis zur Klonierung der entsprechenden Gene rätselhaft. Zur Ergänzung sei erwähnt, dass es eine XP-Sonderform gibt (genannt XPVariant), die darauf beruht, dass die UV-Schäden nicht ausgeschnitten, sondern toleriert werden (Schadentoleranz, siehe Abb. 1). Normalerweise erfolgt dies durch ein Enzym, das relativ fehlerfrei über die Läsionen hinweglesen kann (die Polymerase eta, welche ein Produkt des POLH/XPV-Gens ist). In XP-VariantZellen ist diese Polymerase durch Mutation inaktiv, und andere Transläsions-DNA-Polymerasen – die allerdings sehr viel mehr Kopierfehler machen – übernehmen den Job. Dadurch kommt es zu Mutationen, allerdings mit geringerer Häufigkeit als in XPZellen. XP-Variant ist folglich eine milde Unterform von XP. Etwa 20% der XP-Fälle macht diese Variante aus. XP selbst kommt mit einer Inzidenz von etwa 1:1.000.000 in der Normalbevölkerung in Europa und den USA vor. Die Zahl der Betroffenen „Mondscheinkinder“ wird auf 50–90 in Deutschland geschätzt. In Japan und Nordafrika ist die Erkrankung häufiger.

XP ist ein eindrucksvolles Beispiel für ein Reparaturdefekt, der mit Krebs assoziiert ist. Die durch den Defekt bedingte hohe Mutationshäufigkeit und die resultierenden Mutationen sind weit über das Genom verstreut. Dem Zufall ist es schlussendlich überlassen, ob dadurch auch „Krebsgene“ betroffen sind, indem Onkogene aktiviert und Tumorsuppressorgene ausgeschaltet werden (diese Gengruppen sind Regulatoren des Zellzyklus und der Zellvermehrung). Die Wahrscheinlichkeit, dass diese kritischen Mutationen in XP-Zellen auftreten, ist jedoch sehr viel höher als in Normalzellen. Der Mechanismus der malignen Transformation nach einer Akkumulation von Mutationen in kritischen Genen ist jedoch weitgehend identisch in normalen und in XP-Zellen.

Ein weiteres Beispiel, das hier genannt werden soll, geht zurück auf den Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi. Dieser berichtete 1927 im Jahrbuch der Kinderheilkunde über drei sehr früh verstorbene Brüder, die eine ungewöhnliche Kombination von Krankheitsbildern aufwiesen: Sie waren alle klein (Kleinwuchs), hatten angeborene Fehlbildungen, zeigten Hautpigmentierungsstörungen und wiesen eine anaplastische Anämie, d.h. ein Mangel an Blutzellen, auf. 1931 schlug Otto Nägeli, ein Experte für Blutkrankheiten, vor, diese Erkrankung FanconiAnämie zu nennen. Lange blieb die Ursache dieser sehr seltenen Erbkrankheit ein Mysterium [6], bis man entdeckte, dass Lymphozyten von Fanconi-Anämie-Patienten viele Chromosomenaberrationen aufweisen und die Zellen zudem äußerst empfindlich auf bestimmte Medikamente reagieren, die in der Krebstherapie eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um Zytostatika, die Quervernetzungen in der DNA erzeugen. Ein Klassiker ist das Mitomycin C, ein stark DNA-schädigender Naturstoff der vom Bakterium Streptomyces caespitosus sozusagen als Antibiotikum produziert wird. Es wird bei manchen Tumoren eingesetzt, wenn die Standardtherapie versagt hat.

Bald stellte sich heraus, dass die Vernetzungen in der DNA, durch die beide DNA-Stränge sich nicht mehr voneinander lösen können (was Voraussetzung für Replikation und Transkription ist), in normalen Zellen aufgelöst werden, während sie in Fanconi-Zellen bestehen bleiben. Dies betraf nicht nur Lymphozyten aus dem Blut, sondern auch Fibroblasten aus der Haut und andere Zelltypen. Offenbar handelt es sich beim Auflösen der Vernetzungen um Reparatur der DNA, die in Fanconi-Zellen durch einen genetischen Defekt nicht möglich ist. Bald begann die Suche nach den defekten Genen. In den 1990er Jahren wurde schließlich das erste Fanconi-Gen identifiziert und viele weitere im Anschluss kloniert [7]. Es stellte sich heraus, dass der Reparaturweg für Crosslinks äußerst komplex ist und als Reparaturnetzwerk angesehen werden kann. Wie bei Xeroderma pigmentosum gibt es hier eine Reihe von Subgruppen unterschiedlichen Schweregrades, die auf Mutationen in den verschiedenen Fanconi-Genen zurückzuführen sind. Bis heute sind 22 Fanconi-Gene und entsprechende Proteine bekannt, was ein Hinweis darauf ist, mit welchem Aufwand die Natur versucht, diese Schäden zu beseitigen.

Auf den komplexen Mechanismus soll hier nicht näher eingegangen werden. Es sei lediglich angemerkt, dass zusammen mit den Fanconi-Proteinen auch Enzyme und Strukturproteine an der Reparatur beteiligt sind, die wir von anderen Reparaturwegen und Reparaturdefizienzen kennen, so die von den Brustkrebs-Genen kodierten Proteine BRCA1 und BRCA2.

Klonierung der Brustkrebs-Gene

Damit sind wir bei einem weiteren Beispiel für DNA-Reparatur als Schutzschild gegen Krebs. Und wieder handelt es sich um einen echten Wissenschaftskrimi, der in den 1990er Jahren die Schlagzeilen beherrschte. Dass Brustkrebs familiär gehäuft auftreten kann, war seit langem bekannt. Man hat aber keine Genetik machen können wie bei einer Erbkrankheit, sondern lediglich Krebs-Prädispositionen gesehen. Das änderte sich 1994 mit der Isolierung (Klonierung) und Sequenzierung eines Gens, das zuvor durch Familienuntersuchungen auf Chromosom 17 lokalisiert worden war.

Ausgehend davon hat Mark Skolnick bei der Firma Myriad Genetics in Zusammenarbeit mit Forschern der Universität Utah in mühevoller Kleinarbeit systematisch Gen für Gen in dieser Chromosomenregion untersucht und schließlich ein Gen gefunden, dass bei Patientinnen mit familiär gehäuft auftretendem Brustkrebs durch Mutationen verändert war [8]. Kurz darauf, 1995, wurde am Institut für Krebsforschung in London im Team von Michael Stratton und Richard Wooster ein weiteres Gen kloniert, das bei Männern (auch Männer können Brustkrebs bekommen!) mit familiär gehäuft auftretendem Brustkrebs mutiert war [9]. Sie nannten es BRCA2. Auch hier kam die Methode des Entlangtastens am Chromosom (bezeichnet als „Positional cloning“, in diesem Fall das Chromosom 13 betreffend) zum Einsatz. Beide Teams publizierten nahezu zeitgleich die Nukleotidsequenz der von ihnen klonierten Gene, was immer wichtig für die Analyse des Proteins ist. Es handelte sich also um ein extrem enges und spannendes Kopf-an-Kopf-Rennen.

Abb. 9

Was machen BRCA1 und BRCA2? Beides sind zentrale multifunktionelle DDR-Proteine, die regulatorisch, aber auch direkt funktionell bei der DNA-Reparatur mitwirken. Sie regulieren und fördern insbesondere die Reparatur von DSBs durch den Mechanismus der bereits mehrfach erwähnten Homologen Rekombination (HR), der in proliferierenden Zellen von besonderer Bedeutung ist. BRCA1 wird, wie anfangs erwähnt, nach DNA-Schädigung durch ATM oder ATR phosphoryliert und dadurch aktiviert. Es verbleibt am DSB und fördert hier die HR. Findet dieser Reparaturweg nicht statt, so benutzt die Zelle die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ), welches ein mit Fehlern behafteter Reparaturvorgang ist. Das phosphorylierte BRCA1 interagiert zudem mit mehreren anderen Reparaturproteinen (so dem MRN-Komplex, der eine hohe Affinität zu DSBs hat und diese zu allererst, noch vor ATM, erkennt, Abb. 6) wie auch mit Histonen in der Nachbarschaft des DNA-Bruchs. Es macht so die gebrochenen DNA-Enden anderen Reparaturproteinen zugänglich. HR findet insbesondere an geblockten Replikationsgabeln statt. Hier bindet BRCA1 und stabilisiert diese empfindliche, durch abbauende Enzyme (Nukleasen) angreifbare Struktur und verhindert, dass die DNA sekundär geschädigt wird.

Wie BRCA1 ist BRCA2 für den Ablauf der HR essentiell. Denn in diesem komplexen Reparaturweg wird ein Protein benötigt, das an einzelsträngige DNA bindet, diese schützt und für den Reparaturvorgang vorbereitet. Es ist das RAD51-Protein, das durch diese Bindung filamentartige Strukturen ausbildet, welche den Reparaturvorgang fördern. Dieser Vorgang wird durch BRCA2 unterstützt. Bei der nachfolgenden fehlerfreien Reparatur durch Rekombination unter Zuhilfenahme des intakten DNA-Stranges spielt BRCA2 ebenfalls eine stabilisierende Rolle und schütz, wie BRCA1, die empfindlichen Replikationsgabeln, an denen die Reparaturvorgänge ablaufen. Zusammengefasst: BRCA1 und BRCA2 sind integraler Teil der DDR und spielen bei der Reparatur durch HR eine wichtige supportive Rolle. Wollen wir die geschilderten Vorgänge in einem Bild zusammenfassen, so können wir sagen, dass die Kinasen ATM und ATR als Sensoren wirken, indem sie die Primärschäden erkennen und die Information an BRCA1 und BRCA2 durch deren Phosphorylierung weitergeben, BRCA1 organisiert daraufhin die Reparatur und BRCA2 bringt die Reparaturmaschinerie an den Ort des Schadens, während RAD51 die Operation ausführt.

Da der Vorgang der Homologen Rekombination (HR) auch in der Reparatur von Vernetzungen der DNA-Stränge (CrosslinkReparatur) essentiell ist und bei der Auflösung blockierter Replikationsgabeln nach chemischen Mutagenen eine zentrale Rolle spielt, sind BRCA-defekte Zellen empfindlich gegenüber vielen Genotoxinen. Ohne BRCA1 und BRCA2 können geblockte Replikationsgabeln nicht stabilisiert werden (sie kollabieren), was zur Bildung von DNA-Doppelstrangbrüchen und damit zu Chromosomenmutationen führt. Es handelt sich also in diesen Zellen um genomische Instabilitäten mit der Folge einer Mutationslawine, die die Wahrscheinlichkeit zur malignen Transformation der Zelle drastisch erhöht. In diesem Fall sind also nicht spezifische induzierte DNA-Schäden, sondern der chronische „Reparaturstress“, bedingt durch Mutationen in Reparatur- und DDR-Genen, Ausgangspunkt für die Tumorentstehung.

Therapeutische Anwendung der Erkenntnisse

Zellen mit Mutationen in Reparatur- und DDR-Genen sind durchaus lebensfähig, solange sie nicht genotoxischen Agenzien ausgesetzt sind. Für die meisten Reparatur/DDR-Gene gibt es entsprechende Zelllinien, in denen die Gene für experimentelle Zwecke komplett oder temporär ausgeschaltet wurden. Sie sind also nicht unbedingt essentiell für das Leben der Zelle. Anders sieht es auf organismischer Ebene aus. Es sind bisher nur knapp ein Dutzend Erbkrankheiten beschrieben worden, die auf Mutationen in DNA-Reparaturgenen zurückzuführen sind. Dies weist darauf hin, dass die meisten Reparaturdefizienzen während der Embryonalentwicklung nicht (homozygot) lebensfähig sind. Dies trifft auch auf BRCA1 und BRCA2 zu. Allerdings weisen beim Brustkrebs bis zu 10% der Tumore eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 auf. Beim Ovarial-Karzinom (EierstockKrebs) sind es bis zu 20%, beim Pankreas-Karzinom bis zu 8%. Dies bestätigt eindrucksvoll, dass Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 eine Triebkraft für die Krebsentstehung sind. Tatsächlich zeigen 1 von 450 Menschen Veränderungen in einem der beiden BRCA1– oder BRCA2-Gene, was diese Personen hinsichtlich Tumorbildung anfällig macht. Im gesunden Gewebe, in dem von den jeweils zwei Genkopien ja eine intakt ist, spielt dies zunächst keine große Rolle. Im Tumor allerdings, wenn beide Genkopien mutiert sind, kommt es zur Ausprägung des Defektes: der Tumor ist genetisch stark instabil, was eine Triebkraft für seine weitere Entwicklung und schnelles Wachstum ist.

Obwohl in den Tumorzellen beide Genkopien mutiert sind, so ist die Zelle dennoch lebensfähig. Die Reparatur ist zwar beeinträchtigt, doch nicht vollkommen eingeschränkt. Anders aber sieht es für die Zelle aus, wenn zusätzlich ein weiterer DNA-Reparaturweg beeinträchtigt wird. Dann reichern sich Schäden an der DNA an, die zu DNA-Doppelstrangbrüchen führen, welche durch das defekte BRCA-abhängige Reparatursystem nicht mehr repariert werden können. Durch die nicht reparierten Doppelstrangbrüche wird die DNA-Schadensantwort aktiviert und die Zelle stirbt. Offenbar handelt es sich hier um eine Form des Zelltods ohne Einwirkung von gentoxischen Zytostatika, bedingt durch den Ausfall zweier Reparatursysteme. Diese Form der Zelltod-Induktion wurde mit dem Begriff „Synthetische Letalität“ belegt. Ohne die Verwendung von Strahlung und Chemotherapeutika kann also ein Absterben von Tumorzellen erreicht werden, wenn eine Mutation in einem kritischen Gen vorliegt und wenn zugleich ein weiteres Gen verändert oder dessen Genprodukt inaktiviert wird.

Die Einflussnahme auf einen zweiten Reparaturweg ist in diesem konkreten Fall durch DNA-Reparaturhemmstoffe möglich. Ein Klassiker ist die Hemmung des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP). Bereits in den 1970er Jahren wurde entdeckt, dass die synthetisch hergestellte Verbindung 3-Aminobenzamid Zellen empfindlich gegenüber alkylierenden genotoxischen Substanzen macht. Bald darauf wurde gezeigt, dass diese Sensibilisierung mit der Hemmung von PARP-1 (es gibt mehrere Enzyme mit unterschiedlicher Funktion, die zur PARPGruppe gehören) zusammenhängt, einem Enzym, das an der Reparatur durch Ausschneiden von geschädigten DNA-Basen (Basenexzsions-Reparatur) beteiligt ist [2]. Damit wurde wohl der erste Hemmstoff für DNA-Reparatur entdeckt, der selbst nicht toxisch ist, wohl aber die Zelle empfindlich gegenüber alkylierenden Substanzen macht. Da zu diesen auch Zytostatika gehören [10], wurde das Interesse der Pharmaindustrie geweckt. Diese stellte eine Reihe weiterer PARP1-Inhibitoren her, die in experimentellen und klinischen Studien eine hervorragende Verträglichkeit aufwiesen.

An Zellkulturexperimenten konnte nun zunächst gezeigt werden, dass PARP-Inhibitoren nicht nur die zytotoxische Wirkung von Zytostatika verstärken, sondern auch selber toxisch sind, wenn die Zellen mutiert für BRCA1 oder BRCA2 sind [11]. Damit war man bei der eingangs erwähnten synthetischen Letalität angelangt, was der Ausgangspunkt für die Anwendung am Patienten war (Abb. 10).

Abb. 10

Heute gibt es eine Reihe von PARP-Inhibitoren, die exotische Bezeichnungen wie Olaparib, Veliparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib tragen. Sie sind gut verträglich für den Patienten und greifen nur die Tumorzellen an, die in BRCA1 oder BRCA2 mutiert sind [12]. Es handelt sich folglich um ein Targeting eines Pharmakons, eine zielgerichtete Anwendung, wobei eine ganz bestimmte, molekular definierte Zielstruktur am Tumor ausnutzt wird. Damit wird nur der Tumor erreicht, das gesunde Gewebe ist nicht von der zytotoxischen Wirkung der PARP-Inhibitoren betroffen.

Damit sind wir gleichzeitig bei der personalisierten Tumortherapie angelangt; denn nun ist es möglich, einen jeden Tumor hinsichtlich Mutationen in diesen Genen zu untersuchen und beim Vorliegen einer Mutation in BRCA1 oder BRCA2 eine Therapie mit einem PARP-Hemmstoff durchzuführen. Mitunter wird zusätzlich noch ein klassisches Zytostatikum gegeben, um die Wirksamkeit auf den Tumor zu erhöhen. Bei Brust- und Eierstock-Krebs wurden dadurch die Behandlungserfolge deutlich verbessert [13, 14].

Angesichts dieser Erkenntnisse liegt es auf der Hand, andere Tumorgruppen hinsichtlich genetischer Inaktivierung von BRCA1 und BRCA2 zu untersuchen und, falls Mutationen vorliegen, PARP-Inhibitoren in die Therapie einzubeziehen. Nicht alle Tumore zeigen Mutationen in diesen Genen. So sind Hirntumore (Glioblastome), die eine sehr schlechte Prognose haben, sehr selten in BRCA1 oder BRCA2 mutiert. Es gibt jedoch Möglichkeiten, die Gene durch gentechnische Methoden auszuschalten. Im Experiment lässt sich das leicht bewerkstelligen. So haben wir in sogenannten knockdown-Experimenten gezeigt, dass ein Ausschalten der in der DSB-Reparatur durch Homologe Rekombination involvieren Gene für RAD51 und BRCA1 die Zellen am Leben lässt, sie jedoch gegenüber dem Zytostatikum Temozolomid sensibilisiert. Hemmen wir zusätzlich PARP-1 durch Gabe von Olaparib, so wurde die Zytotoxizität des Medikaments auf die Tumorzellen weiter erhöht [15]. Wir haben daraus die Schlussfolgerung abgeleitet, dass neben BRCA1 auch RAD51 und weitere Gene und Proteine der DoppelstrangbruchReparatur Angriffspunkte für Krebs-Therapeutika sein können und dass die Doppelstrategie mit PARP-Inhibition bei vielen anderen Tumorgruppen mit eingeschränkter DSB-Reparatur besonders wirksam sein dürfte. Ob und wie eine Umsetzung der experimentellen Daten ins klinische „Setting“ möglich ist, wird die Zukunft zeigen.

Gegenwärtig arbeitet man daran, das Konzept der synthetischen Letalität auf andere Gendefekte, die die DNA-Reparatur oder die DNA-Schadensantwort betreffen, zu erweitern. So gibt es inzwischen hoch effiziente Hemmstoffe gegen die DNASchadenskinasen ATM und ATR (sie tragen häufig Abkürzungen wie AZD1390), welche BRCA1 und BRCA2 durch Phosphorylierung aktivieren. Fällt diese Aktivierung im Tumor durch Hemmung von ATM oder ATR aus, so werden die Tumorzellen empfindlich gegenüber einem PARP-Hemmstoff. Mit Spannung erwarten Onkologen die Ergebnisse laufender klinischer Studien (so die CAPRI-Studie) aus diesem Bereich der recht komplexen Präzisionsonkologie [16].

Kann DNA-Reparatur verstärkt werden?

Angesichts dessen, dass DNA-Reparatur so essentiell für unsere Gesundheit ist und nicht nur vor Krebs, sondern auch vielen anderen genetisch bedingten Erkrankungen schützt (siehe Abb. 2), stellt sich die Frage, wie variabel die DNA-Reparatur bei normalen (gesunden) Personen ist und ob DNA-Reparatur verstärkt werden kann. Tatsächlich schwankt die DNA-Reparaturkapazität, wenn gesunde Personen miteinander verglichen werden. So beobachteten wir in menschlichen Lymphozyten Schwankungen um den Faktor 7 in der enzymatischen Aktivität eines bestimmten Reparaturproteins (bekannt unter dem Kürzel MGMT, s. NR 7/2024), das mutagene Alkylierungsschäden aus der DNA entfernt [17]. Ob das Ergebnis auf andere Zelltypen und Organe übertragen werden kann, bleibt Spekulation. Für andere Reparaturenzyme und Reparaturwege gibt es keine wirklich verlässlichen Angaben. Dabei wäre ein „Atlas“ der DNA-Reparaturkapazität menschlicher Organe und ein interindividueller Vergleich höchst sinnvoll, könnten Personen mit niedriger Reparaturkapazität ihren Lebensstil doch entsprechend anpassen.

In diesem Zusammenhang stellt sich eine wichtige Frage: Wird, wenn Schadstoffe das Genom schädigen, die DNA-Reparatur verstärkt? Antwortet der Körper mit einer Anpassungsreaktion? Dieser Aspekt ist molekularbiologisch von uns und anderen Arbeitsgruppen intensiv untersucht worden. Das Ergebnis ist ernüchternd: es gibt nicht viele Reparaturgene, die in ihrer Expression nach genotoxischen Expositionen verstärkt werden. Insgesamt sind es etwa 25 Gene, die transkriptionell aktiviert werden können [18]. Vier davon sind in der Ausschneidereparatur, die bei Xeroderma-pigmentosum-Patienten defekt ist, involviert (die Gene tragen die Abkürzungen XPF, XPG, DDB2 und XPC). Diese Gene allerdings spielen eine Schlüsselrolle in diesem Reparaturweg. Sie werden nur gering exprimiert und nach Schadsetzung durch UV-Licht oder Benzo[a]pyren (aus dem Zigarettenrauch) induziert, d.h. verstärkt abgelesen, und entsprechend mehr Protein wird im Bedarfsfall hergestellt [19]. Doch viele andere Reparaturgene werden dagegen dauerhaft in einer relativ konstanten Menge von der Zelle bereitgestellt.

Warum ist das so? DDB2 und XPC sind an der Erkennung der DNA-Schäden massgeblich beteiligt. Sie haben eine hohe Affinität zur Bindung an der DNA. Haben wir zu viel von diesen Proteinen im Zellkern, so könnte es gut sein, dass diese an der DNA „kleben“ und dadurch die Funktion der DNA beeinträchtigen. Noch gravierender ist es mit XPF und XPG. Diese sind Endonukleasen, die wie Scheren wirken, indem sie die DNA links und rechts vom Schaden einschneiden, damit dieser in toto herausgenommen werden kann. Auf Dauer wäre zu viel von diesen Enzymen fatal für die Zelle, da sie sich vor dem Nukleaseangriff, der ja zusätzlich DNA-Brüche verursacht, durch zusätzliche Reparaturmaßnahmen schützen müsste. Dieses Beispiel mag verdeutlichen, dass DNA-Reparatur stark geregelt und koordiniert ablaufen muss und ein Zuviel von Reparaturenzymen nicht immer gut ist. Die richtige Menge richtet sich nach dem Ausmaß der DNA-Schädigung.

An dieser Stelle sei abschließend auf das Beispiel Sonnenlicht eingegangen, dem wir alle gewollt oder ungewollt in unterschiedlichem Ausmaß ausgesetzt sind. Zunächst eine kurze Bemerkung zu den experimentellen Studien, auf die im Zusammenhang mit der Erbkrankheit XP bereits kurz eingegangen wurde. Entsprechende Experimente wurden über Jahrzehnte mit dem sehr kurzwelligen UV-C Licht durchgeführt, da sich dieses im Labor leicht (mit einer geeichten Strahlenquelle) handhaben lässt. UV-C erzeugt ein definiertes DNA-Schadenmuster. Die Schäden sind hoch mutagen und krebserregend (karzinogen). Daher waren sie bzw ihre Reparatur von großem Interesse für die Forschung. Wir werden allerdings UV-C nicht ausgesetzt. Die Sonne strahlt es ab, doch es wird glücklicherweise vollständig von der Atmosphäre absorbiert. Wir werden jedoch dem etwas langwelligeren UV-B-Licht ausgesetzt, ja wir benötigen sogar UV-B zur Bildung von Vitamin D3 – dem Sonnenhormon – in der Haut. UV-B dringt tiefer als UV-C in die Haut ein und bewirkt auch DNA-Schäden; zum Teil sind es dieselben, die UV-C macht, nur in geringerem Ausmaß. Zusätzlich werden oxidative DNA-Schäden erzeugt. Diese müssen repariert werden, wollen wir keinen Sonnenbrand oder – lange Zeit später, als Quittung für das extensive Sonnenbaden – Hautkrebs bekommen.

Doch zurück zum Vitamin D3, das wir so dringend für viele Körperfunktionen brauchen und das uns in den nördlichen Breiten in den Wintermonaten mangels UV-B-Einstrahlung fehlt, so dass wir auf Nahrungsergänzung oder hoch dosierte Pharmaka zurückgreifen müssen. Besser und natürlicher ist die Sonnenexposition. Allerdings kommt hierbei sofort die Frage auf, wie es denn mit dem natürlichen Hautschutz bestellt ist. Auf der einen Seite brauchen wir UV-B, auf der anderen Seite ist es potenziell krebserregend. Interessant ist: die Natur hat hier vorgesorgt.

Dazu ein kurzer Exkurs in den Wirkmechanismus von Vitamin D3: Dieses ist eigentlich ein Hormon, das Gene aktiviert. Die UV-B-Strahlung des Sonnenlichts erzeugt in der Haut eine Vorstufe, das Colecalciferol. Dieses nehmen wir auch als „Vitaminpräparat“ (z.B in Form des Präparats Dekristol) zu uns. Die Vorstufe gelangt in die Leber, wo sie in das 25-Hydroxy-Vitamin D3 (Colecalcidiol) umgewandelt wird. Dieses gelangt ins Blut und wird im Fettgewebe und anderen Organen gespeichert und von dort nach Bedarf freigesetzt. Die Menge dieser Speicherform, die sozusagen das „Gedächtnis“ des Vitamin D3-Haushalts ist, kann bequem vom Hausarzt bestimmt werden; optimale Blutspiegel sollten sich im Bereich 40–60 ng/ml bewegen. Das 25-OH-Vitamin D3 ist biologisch noch nicht aktiv. Dazu bedarf es eines weiteren und entscheidenden Umwandlungsschritts, der in Zellen stattfindet, die das dazu erforderliche Enzym besitzen. Sie bilden das 1,25-(OH) 2 -Vitamin D3, auch Calcitrol genannt. Und diese Form bindet nun an ein Eiweißmolekül, das als Rezeptor des Vitamins D3 fungiert. Zusammen mit seinem Liganden, dem Calcitriol, geht der Ligand-VitD3-RezeptorKomplex in den Zellkern und lagert sich an Regulationseinheiten von Genen an, wobei diese transkriptionell stimuliert werden. Mehrere hundert Gene sind beschrieben worden, die so durch Vitamin D3 aktiviert werden können.

Hochinteressant ist, dass darunter auch DNA-Reparaturgene sind, ebenso wie Gene, die den Zellzyklusstopp nach DNASchadsetzung bewirken. Hierzu gehören p21, welches ein starker Zellzyklushemmer ist, sowie GADD45, welches kontrolliert, ob Zellzyklusstopp und Reparatur ordnungsgemäß ablaufen. Und auch echte Reparaturgene gehören dazu, wie XPC und DDB2 sowie das uns inzwischen gut bekannte BRCA1. Diese Faktoren werden nach starker Sonnenbestrahlung durch die DNA-Schäden selbst induziert und zusätzlich durch Vitamin D3. Dadurch wird beim Sonnenbaden die DNA-Reparaturkapazität in den das Sonnenhormon produzierenden Hautzellen, den Keratinozyten, erhöht und ausreichend DNA-Reparatur bereitgestellt, so dass die DNA nicht exzessiv geschädigt wird. Es handelt sich also um ein sehr kluges System, das die Natur ausgedacht hat, um unseren Vitamin-D3-Bedarf durch Sonnenlicht zu decken, uns aber gleichzeitig vor der schädlichen Wirkung des energiereichen UV-B-Lichts zu schützen. Wie generell in der Toxikologie, so macht allerdings auch hier die Dosis das Gift: überlasten sollten wir dieses wunderbare Schutzsystem unseres Körpers nicht.

Literatur

[1] Nakamura, J. et al., The endogenous exposome. DNA Repair (Amst) 19, 3–13 (2014)–
[2] Christmann, M.; Tomicic, M. T.; Roos, W. P.; Kaina, B., Mechanisms of human DNA repair: an update. Toxicology 193, 3–34 (2003),–
[3] Savitsky, K.et al.: , A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 268, (5218) , 1749–53 (1995)
[4] Heylmann, D.; Kaina, B., The gammaH2AX DNA damage assay from a drop of blood. Scientific reports 6, 22682 (2016)
[5] Cleaver, J. E., Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum. Nature 218, (5142), 652–6 (1968)
[6.] Fanconi, G., Familial constitutional panmyelocytopathy, Fanconi‘s anemia (F.A.). I. Clinical aspects. Seminars in hematology 4, (3), 233–40 (1967)
[7] Yang, Y. G. et al., The Fanconi anemia group A protein modulates homologous repair of DNA double-strand breaks in mammalian cells. Carcinogenesis 26, (10), 1731–40 (2005)
[8] Miki, Y. et al., A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266, (5182), 66–71 (1994)
[9] Stratton, M. R. et al., Familial male breast cancer is not linked to the BRCA1 locus on chromosome 17q. Nat Genet 7, (1), 103–7 (1994)
[10] Kaina, B., Temozolomide, Procarbazine and Nitrosoureas in the Therapy of Malignant Gliomas: Update of Mechanisms, Drug Resistance and Therapeutic Implications. Journal of clinical medicine 12, (23) (2023) –
[11] Weil, M. K.; Chen, A. P., PARP inhibitor treatment in ovarian and breast cancer. Curr Probl Cancer 35, (1), 7–50 (2011)
[12] Cortesi, L.; Rugo, H. S.; Jackisch, C., An Overview of PARP Inhibitors for the Treatment of Breast Cancer. Targeted oncology 16, (3), 255–282 (2021)
[13] Banerjee, S. et al., Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, (12), 1721–1731 (2021)
[14] Tung, N.; Garber, J. E., PARP inhibition in breast cancer: progress made and future hopes. NPJ breast cancer 8, (1), 47 (2022)
[15] Quiros, S.; Roos, W. P.; Kaina, B., Rad51 and BRCA2–New molecular targets for sensitizing glioma cells to alkylating anticancer drugs. PLoS One , 6, (11), e27183 (2011)
[16] Wethington, S. L. et al., Combination ATR (ceralasertib) and PARP (olaparib) Inhibitor (CAPRI) Trial in Acquired PARP Inhibitor-Resistant Homologous Recombination-Deficient Ovarian Cancer. Clin Cancer Res 29, (15), 2800–2807 (2023)
[17] Janssen, K.; Eichhorn-Grombacher, U.; Schlink, K.; Nitzsche, S.; Oesch, F.; Kaina, B., Longtime expression of DNA repair enzymes MGMT and APE in human peripheral blood mononuclear cells. Arch Toxicol 75, (5), 306–12 (2001)
[18] Christmann, M.; Kaina, B., Transcriptional regulation of human DNA repair genes following genotoxic stress: trigger mechanisms, inducible responses and genotoxic adaptation. Nucleic Acids Res 41, (18), 8403–20 (2013)
[19] Christmann, M.et al., Adaptive upregulation of DNA repair genes following benzo(a)pyrene diol epoxide protects against cell death at the expense of mutations. Nucleic Acids Res 44, (22), 10727–10743 (2016).

Über den Autor

Prof. Dr. Bernd Kaina (geb. 1950 in Drewitz, Niederlausitz) studierte Biologie und Genetik in Halle, promovierte dort zum Dr. rer. nat. und arbeitete als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Genetik und Kulturpflanzenforschung in Gatersleben, als EU-Stipendiat am Laboratory of Molecular Genetics in Leiden, am Krebsforschungszentrum in Heidelberg und als Heisenberg-Stipendiat der DFG am Institut für Genetik am Kernforschungszentrum in Karlsruhe, bevor er 1993 zum Professor für Molekulare und Angewandte Toxikologie an die Universität Mainz berufen wurde.
Von 2004 bis 2018 war er Direktor des Instituts für Toxikologie in Mainz. Seit 2018 ist er pensioniert und als Senior-Professor am Institut tätig.
Institut für Toxikologie, Universitätsmedizin, Obere Zahlbacher Straße 67, 55131 Mainz, E-Mail: kaina[a]uni-mainz.de

Dieser Artikel erschien in der Naturwissenschaftlichen Rundschau | 79. Jahrgang, Heft 5, 2026. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung des Autors.